《生理学》 > 第十一章 内分泌

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垂体按其胚胎发育和功能、形态的不同,分为腺垂体和神经垂体两部分。腺垂体来自胚胎口凹的外胚层上皮,是由6种腺细胞组成的上皮细胞。神经垂体来自间脑底部的漏斗,主要由下丘脑-垂体束的无髓神经纤维和神经胶质细胞分化而成的神经垂体细胞组成。垂体以漏斗与下丘脑相连。由于在形成与功能上下丘脑与垂体的联系非常密切,可将它们看作一个功能单位。

腺垂体与神经垂体的内分泌功能迥然不同,现分别叙述。

 

一、腺垂体

腺垂体是体内最重要 的内分泌腺。它由不同的腺细胞分泌七种激素:由生长素细胞分泌生长素(GH);由促甲状腺激素细胞分泌促甲状腺激素(TSH);由促肾上腺皮质激素细胞分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)与促黑(素细胞)激素(MSH);由促性腺激素细胞分泌卵泡刺激素(FSH)与共同体生成素(LH);由催乳素细胞分泌催乳素(PRL)。在腺垂体分泌的激素中,TSH、ACTH、FSH与LH均有各自的靶腺,分别形成:①下丘脑-垂体-甲状腺轴;②下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴;③下丘脑-垂体-性腺轴。腺垂体的这些激素是通过调节靶腺的活动而发挥作用的,而GH、PRL与MSH则不通过靶腺,分别直接调节个体生长、乳腺发育与泌乳、黑素细胞活动等。所以,腺垂体激素的作用极为广泛而复杂。

(一)生长素

人生长素(human growth hormone,hGH)含有191个氨基酸,分子量为22000,其化学结构与会催乳素近似,故生长素有弱催乳素作用,而催乳素有弱生长素作用。不同种类动物的生长素,其化学结构与免疫性质等有较大差别,除猴的生长素外,其他动物的生长素对人无效。近年利用DNA重组技术可以大量生产hGH,供临床应用。人GH的化学结构见图11-6。

1.生长素的作用 GH的生理作用是促进物质代谢与生长发育,对机体各个器官与各种组织均有影响,尤其是骨骼、肌肉及内脏器官的作用更为显着,因此,GH也称为躯体刺激素(somatotropin)。

(1)促进生长作用:机体生长受多种激素的影响,而GH是起关键作用的调节因素。幼年动物摘除垂体后,生长即停止,如及时补充GH则可使其生长恢复。人幼年时期GH,将出现生长停滞,身材矮小,称为侏儒症;如GH过多则患巨人症。人成年后GH过多,由于长骨骨骺已经钙化,长骨不再生长,只能使软骨成分较多的手脚肢端短骨、面骨及其软组织生长异常,以致出现手足粗大、鼻大唇厚、下颌突出等症状,称为肢端肥大症。正常成年男子在空腹安静状态下,血浆中GH浓度不超过5μg/L,成年女子不超过10μg/L。而巨人症与肢端肥大症患者血中GH浓度可明显增高。

人生长素的化学结构

图11-6 人生长素的化学结构(黑柱处代表二硫键)

GH的促生长作用是由于它能促进骨、软骨、肌肉以及其他组织细胞分裂增殖,蛋白质合成增加,离体软骨培养实验发现,将GH加入到去垂体动物的软骨培养液中,对软骨的生长无效,而加入正常动物的血浆却有效,说明GH对软骨的生长并无直接作用,而在正常动物血浆中存在某种有促进生长作用的因子。实验研究证明,GH主要诱导肝产生一种具有促生长作用的肽类物质,称为生长介素(somatomedin,SM),因其化学结构与胰岛素看近似,所以又称为胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)。目前已分离出两种生长介素,即IGF-I和IGF-Ⅱ,它们分子组成的氨基酸有70%是相同的。IGF-I是含有70个氨基酸的多肽,GH的促生长作用主要是通过IGF-I作介导的。IGF-Ⅱ是含有67个氨基酸的多肽,它主要在胚胎期产生,对胎儿的生长起重要作用。血液中的IGF-I含量信号2于GH的水平,摘除垂体的大鼠血中IGF-I含量降低,注射GH后,血中IGF-I含量增加,并与GH的剂量呈依赖式。活动期肢端肥大症患者血中IGF-I含量明显增高而侏儒症患者血中IGF-I含量明显低于正常。给人注射GH,往往需要12-18h后,血中IGF-I含量才会升高,所以当血中GH浓度有急剧变化时,在一定时间内血中IGF-I的含量可维持相对稳定,在青春期,随着GH分泌增多,血中IGF-I的浓度也相应增加。

给幼年动物注射生长介素能明显刺激动物生长,身长增高,体重增加,IGF-Ⅱ比IGF-I的促生长作用更强。生长介素主要的作用是促进软骨生长,它除了可促进硫酸盐进入软髓组织外,还促进氨基酸进入软骨细胞,增强DNA、RNA和蛋白质的合成,促进软骨组织增殖与骨化,使长骨加长。

血中的生长介素,绝大部分与生长介素结合蛋白结合,被运送到全身各处除肝外,肌肉、肾、心与肺等组织也能产生生长介素,可能以旁分泌的方式,以局部起作用。

(2)促进代谢作用:GH可通过生长介素促进氨基酸进入细胞,加速蛋白质合成,包括软骨、骨、肌肉、肝、肾、心、肺、肠、脑以皮肤等组织的蛋白质合成增强;GH促进脂肪分解,增强脂肪酸氧化,抑制外周组织摄取与利用葡萄糖,减少葡萄糖的消耗,提高血糖水平。GH对脂肪与糖代谢的作用似乎与生长介素无关,机制尚不清楚。

近年研究证明,血中的生长介互可对GH分泌有负反馈调节作用。IGF-I能刺激下丘脑释放GHRIH,从而抑制GH的分泌。IGF-I还能直接抑制培养的腺垂体细胞GH的基础分泌和GHRH刺激的GH分泌,说明IGF-I可通过下丘脑和垂体两下水平对GH分泌进入负反馈调节。

除了上述的调控机制外,还有许多因素可以影响GH的分泌:

(1)睡眠的影响:人在觉醒状态下,GH分泌较少,进入慢波睡眠后,GH分泌明显增加,约在60min左右,血中GH浓度达到高峰。转入异相睡眠后,GH分泌又减少。看来,在慢波睡眠其GH分泌增多,对促进生长和体力恢复是有利的。50岁以后,GH这种分泌峰消失。

(2)代谢因素的影响:血中糖、氨基酸与脂肪酸均能影响GH的分泌,其中以低血糖对GH分泌的刺激作用最强。当静脉注射胰岛素使血糖降至500mg/L以下时,经30-60min,血中GH浓度增加2-10倍。相反,血糖升高可使GH浓度降低。有人认为,在血糖降低时,下丘脑GHRH神经元兴奋性提高,释放GHRH增多,GH分泌增加,可减少外周组织对葡萄糖的利用,而脑组织对葡萄糖的利用可基本不受影响。血中氨基酸与脂肪酸增多可引起GH分泌增加,有利于机体对这些物质的代谢与利用。

此外,运动、应激刺激、甲状腺激素、雌激素与睾酮无法能促进GH分泌。在青春其,血中雌激素或睾酮浓度增高,可明显地增加GH分泌,这是在期GH分泌较多的一个重要因素。

(二)催乳素

催乳素(prolactin,PRL)是含199个氨基酸并有三个二硫键的多肽,分子量为22000。在血中还存在着较大分子的PRL,可能是PRL的前体或几个PRLA分子的聚合体,成人血浆中的PRL浓度<20μg/L。

PRL的作用极为广泛,下面仅就其主要作用加以扼要说明。

1.对乳腺的作用 PRL引起并维持泌乳,故名催乳素。在女性青春期乳腺的发育中,雌激素、孕激素、生长素、皮质醇、胰岛素、甲状腺激素及PRL起着重要的作用。到妊娠期,PRL、雌激素与孕激素分泌增多,使乳腺组织进一步发育,具备泌乳能力却不泌乳,原因是此时血中雌激素与孕激素浓度过高,抑制PRL的泌乳作用。分娩后,血中的雌激素和孕激素浓度大大降低,PRL才能地发挥始动和维持泌乳的作用。在妊娠期PRL的分泌显著增加,可能与雌激素刺激垂体催乳素细胞的分泌活动有关。妇女授乳时,婴儿吸吮乳头反射性引起PRL大量分泌。

2.对性腺的作用 在哺乳类运物,PRL对卵巢的黄体功能有一定的作用,如啮齿类,PRL与LH配合,促进黄体形成并维持分泌孕激素,但大剂量的PRL又能使黄体溶解。PRL对人类的卵巢功能也有一定的影响,随着卵泡的发育成熟,卵泡内的PRL含量逐渐增加,并在次级留言簿包发育成为排卵前卵泡的过程中,在颗粒细胞上出现PRL受体,它是在FSH的刺激下形成的。PRL与其受体结合,可刺激LH受体生成,LH与其受体结合后,促进排卵、黄体生成及孕激素与雌激素的分泌。实验表明,小量的PRL对卵巢激素与孕激素的合成起允许作用,而大量的PRL则有抑制作用。临床上患闭经溢乳综合症的妇女,表现特征为闭经、溢乳与不孕,患者一般都存在无排卵与雌激素水平低落,而血中PRL浓度却异常增高。

男性在睾酮存在的条件下,PRL促进前列腺及精囊腺的生长,还可以增强LH对间质细胞的应用,使睾酮的合成增加。

PRL参与反激反应。 在应激状态下,血中PRL浓度升高,而且往往与ACTH和GH浓度的增高一出现,刺激停止数小时后才逐渐恢复到正常水平。看来,PRL可能与ACTH及GH一样,是应激反应中腺垂体分泌的三大激素之一。

腺垂体PRL的分泌受下丘脑PRF与PIF的双重控制,前者促进PRL分泌,而执行者则抑制其分泌。多巴胺通过下丘脑或直接对腺垂体PRL分泌有抑制作用。下丘脑的TRH能促进PRL的分泌。吸吮乳头的刺激引起传入神经冲动,经脊髓上传至下丘脑,使PRF神经元发生兴奋,PRF释放增多,促使腺垂体分泌PRL增加,这是一个典型的神经内分泌反射。

腺垂体分泌的促激素(TSH、ACTH、LH、FSH)在有关章节中叙述。

 

二、神经垂体

神经垂体不含腺体细胞,不能合成激素。所谓的神经垂体激素是指在下丘脑视上核、室旁核产生而贮存于神经垂体的升压素(抗利尿激素)与催产素,在适宜的刺激作用下,这两种激素由神经垂体释放进入血液循环。

升压素(vasopressin, VP或antidiuretic hormone,ADH)与催产素(oxytocin,OXT)在下丘脑的视上核与室旁核均可产生,但前者主要在视上核产生,而后者主要在室旁核产生。它们的化学结构都是九肽,催产素与升压素只是第3位与第8位的氨基酸残基有所不同(图11-7)。人升压素的第8位氨基酸为精氨酸,故称为精氨酸升压不比(argininevasopressin,AVP)。这两种激素已能人工合成。

催产素与升压素的化学结构

图 11-7 催产素与升压素的化学结构

实验证明,升压素与催产素是在视上核和室旁核神经元的核蛋白体上先形成激素有前身物质(激素原),再裂解成神经垂体激素的,并与同时合成的神经垂体激素运载蛋白(neurophysin)形成复合物,包装于囊泡中,呈小颗粒状。在轴突内,囊泡以每天2-3mm的速度运送至神经垂体。在适宜刺激的作用下,视上核或室旁核发生兴奋,神经冲动将沿着下丘脑-垂体束传导至神经垂体中的神经末梢,使其发生去极化,导致Ca2+内流进入末梢内,促进末梢的分泌囊泡经出泡作用而将神经垂体激素与其运载蛋白一并释放进入血液。

神经垂体激素运载蛋白有两种:一种与催产素结合释放入血液的,称为运载蛋白I,由92个氨基酸组成;另一种与升压素结合的称为运载蛋白Ⅱ,由97个氨基酸组成,烟碱可使血浆中运载蛋白Ⅱ和升压素浓度同时升高,而雌激素可使血浆中运载蛋白I含量增加,而催产素浓度并不随之增加。

有资料表明,神经垂体激素不仅存在于下丘脑-垂体束系统内,而且在下丘脑正中隆起与第三脑室附近的神经元轴突中也有神经垂体激素。在大鼠和猴的垂体门脉血液中,检测出大量的升压素,其浓度远远主于外周血液中的浓度,而且注射大量的升压素能引起腺垂体ACTH分泌增加,提示神经垂体激素可能影响垂体的分泌活动。

(一)升压素(抗利尿激素)

血浆中升压素浓度为1.0-1.5ng/L,它在血浆中的半衰期仅为6-10mim。升压素的生理浓度很低,几乎没有收缩血管而致血压升高的作用,对正常血压调节没有重要性,但在失血情况下由于升压素释放较多,对维持血压有一定的作用。但是,升压素的抗利尿作用却十分明显,因此称为抗利尿激素较为适宜。

关于抗利尿激素的作用与分泌的调节,在第四章和第八章已有详细叙述。

(二)催产素

催产素具有促进乳汁排出一刺激子宫收缩的作用。

1.对乳腺的作用哺乳期乳腺不断分泌乳汁,贮存于腺泡中,当腺泡周围具有收缩性的肌上皮细胞时,腺泡压力增高,使乳汁从腺泡经输乳管由乳头射出。射乳是一典型的神经内分泌反射。乳头含有丰富的感觉神经末梢,吸吮乳头的感觉信息经传入神经传至下丘脑,使分泌催产素的神经元发生兴奋,神经冲动经下丘脑-垂体束传送到神经垂体,使贮存的催产素释放入血,并作用于乳腺中的肌上皮细胞使之产生收缩,引起乳汁排出,在射乳反射过程,血中抗利尿激素浓度毫无变化。在射乳反射的基础上,很容易建立条件反射,如母亲见到婴儿或听到其哭声均可引起条件反向性射乳。催产素除引起乳汁排出外,还有维持哺乳期乳腺不致萎缩的作用。

在射乳反射中,催乳素与催产素的分泌一同增加,而GnRH的释放减少。催乳素分泌增多促使GnRH分泌,对下一次射乳有利。GnRH释放减少引起腺垂体促性腺激素分泌减低,可导致哺乳期月经暂停。GnRH释放减少可能由于吸吮乳头刺激引起下丘脑多巴胺神经元兴奋,释放多巴胺,多巴胺可抑制GnRH的释放;也可能与下丘脑的β-内啡肽有关。它既可促进催乳素分泌,又可抑制GnRH的释放。

2.以子宫的作用催产素促进子宫肌收缩,但此种信息处理民子宫的功能状态有关。催产素对非孕子宫的作用较弱,而对妊娠子宫的作用较强,雌激素能增加子宫对催产素的敏感性,而孕激素则相反,催产素可使细胞外Ca2+进入子宫平滑肌细胞内,提高肌细胞内的Ca2+浓度,可能通过钙调蛋白的作用,并在蛋白激酶的参与下,诱发肌细胞收缩。研究表现,催产素虽然刺激子宫收缩,但它并不是发动分娩子宫进一步收缩。

由于催产素与抗利尿激素的化学结构相似,它们的生理作用有一定程度的交叉,例如,催产素对犬的抗利尿作用相当于抗利尿激素的1/200,而抗利尿激素对大鼠离体子宫的收缩作用为催产素的1/500左右。