《生理学》 > 第十一章 内分泌

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甲状旁腺分泌的甲状腺激素(parathyroid hormone,PTH)与甲状腺C细胞分泌的降钙素(calcitonin,CT)以及1,25-二羟维生素D3共同调节钙磷代谢,控制血浆中钙和磷的水平。

 

一、甲状旁腺激素

PTH是甲状旁腺主细胞分泌的含有84个氨基酸的直链肽,分子量为9000,其生物活性决定于N端的第1-27个氨基酸残基。在甲状旁腺主细胞内先合成一个含有115个氨基酸的前甲状旁腺激素原(prepro-PTH),以后脱掉N端二十五肽,生成九十肽的甲状旁腺激素原(pro-PTH),再脱去6个氨基酸,变成PTH(图11-11)。

人甲状旁腺激素的化学结构

图11-11 人甲状旁腺激素的化学结构

在甲状旁腺主细胞内,部分PTH分子可以第33位与第40位氨基酸残基之间裂解,形成两个片断,可与PTH一同进入血中。正常人血浆PTh 浓度为10-50ng/L,半衰期为20-30min。PTH主要在肝水解灭活,代谢产物经肾排出体外。

近年从鳞状上皮癌伴发高血钙的患者癌组织中,分离出一种在化学结构上类似PTH的肽,称为甲状旁腺激素相关(parathyroid hormone related peptide,PTHrp),并进一步发现正常组织如皮肤、乳腺以及胎儿甲状旁腺中也存在这种肽。PTHrp与PTH从来源上是同族的,尤其两者的N端1-13位氨基酸残其完全相同,PTHrp也具有PTH活性。

(一)甲状旁腺激素的生物学作用

PTH是调节血钙水平的最重要激素,它有升高血钙和降低血磷含量的作用。将动物的甲状旁腺摘除后,血钙浓度逐渐降低,而血磷含量则逐渐升高,直至动物死亡。在人类,由于外科切除甲状腺时不慎,误将甲状旁腺摘除,可引起严重的低血钙。钙离子对维持神经和肌肉组织正常兴奋性起重要作用,血钙浓度降低时,神经和肌肉的兴奋性异常增高,可发生低血钙性手足搐搦,严重时可引起呼吸肌痉挛而造成窒息。

PTH对靶器官的作用是通过cAMP系统而实现的。

1.对骨的作用 骨是体内最大的钙贮存库,PTH动员骨钙入血,使血钙浓度升高,其作用包括快速效应与延缓效应两个时相。

(1)快速效应:在PTH作用后数分钟即可发生,是将位于骨和骨细胞之间的骨液中的钙转运至血液中,骨细胞和成骨细胞在骨内形成一个膜系统,全部覆盖了骨表面和腔隙的表面,在骨质与细胞外液之间形成一层可通透性屏障。在骨膜与骨质之间含有少量骨液,骨液中含有Ca2+(只有细胞外流人的1/3)。PTH能迅速提高骨细胞膜对Ca2+的通透性,使骨液中的钙进入细胞,进而使骨细胞膜上的钙泵活动增强,将Ca2+转运到细胞外液中(图11-12)。

PTH对骨钙转运作用示意图

图11-12 PTH对骨钙转运作用示意图

(2)延缓效应:在PTH作用后2-14h出现,通常在几天甚至几周后达高峰,这一效应是通过刺激破骨细胞活动增强而实验的。PTH既加强已有的破骨细胞的溶骨活动,又促进破骨细胞的生成。破骨细胞向周围骨组织伸出绒毛样突起,释放蛋白水解酶与乳酸,使骨组织溶解,钙与磷大量入轿,使血钙浓度长时间升主。PTH的两个效应相互配合,不但能对血钙急切需要作出迅速应答,而且能使血钙长时间维持在一定水平。

2.对肾的作用 PTH促进远球小管对钙的重吸收,使尿钙减少,血钙升高,同时还抑制近球不管对磷的重吸收,增加尿磷酸盐的排出,使血磷降低。

此外,PTH对肾的另一重要作用是激活α-羟化酶,使25-羟维生素D3(25-OH-D3)转变为有活性的1,25-二羟维生素D3(1,25-(OH)2-D3)。

3.1,25-(OH)2-D3的生成与作用体内的VD3(维生素D3)主要由皮肤中7-脱氢胆固醇经日光中些外线照射转化而来,也可由动物性食物中获取。VD3无生物活性,它首先需在肝羟化成25-OH-D3,然后在肾又进一步转化成1,25-(OH)2-D3,其作用为:①促进小肠粘膜上皮细胞对钙的吸收,这是由于1,25-(OH)2-D3进入小肠粘膜细胞内,与胞浆受体结合后进入细胞核,促进转录过程,生成一咱与钙有很高亲和力的钙结合蛋白(calcium-binding protein),参与钙的转运而促进钙的吸收。PTH在增强钙的吸收的同时也促进磷的吸收;②对骨钙动员和骨盐沉积有作用,一方面促进钙、磷的吸收,增加血钙、血磷含量,刺激成骨细胞的活动,从而促进骨盐沉积和骨的形成。另一方面,当血钙浓度降低时,又能提高破骨细胞的活性,动员骨钙入血,使血钙浓度升高。另外,1,25-(OH)2-D3能增强PTH对骨的作用,在缺乏1,25-(OH)2-D3时,PTH的作用明显减弱。

(二)甲状旁腺激素分泌的调节

PTH的分泌主要受血浆钙浓度变化的调节。血浆钙浓度轻微下降时,就可使甲状旁腺分泌PTH迅速增加,血钙浓度降低可直接刺激甲状旁腺细胞释放PTH,PTH动员骨钙入轿,增强肾重吸收钙,结果使已降低了血钙浓度迅速回升。相反,血钙浓度升高时,PTH分泌减少。长时间的高血钙,可使甲状旁腺发生萎缩,而长时间的低血钙,则可使甲状旁腺增生。

PTH的分泌还受其他一些因素的影响,如血磷升高可使血钙降低而刺激PTH的分泌。血Mg2+浓度很低时,可使PTH分泌减少。另外,生长抑素也能抑制PTH的分泌。

 

二、降钙素

降钙素是含有一个二硫键的三十二肽,分子量为3400。正常人血清中降钙素浓度为10-20ng/L,血浆半衰期小于1h,主要在肾降解并排出,降钙素整个分子皆为激素活性所必需,其化学结构如图11-13。

人降钙素的化学结构

图11-13 人降钙素的化学结构

(一)降钙素的生物学作用

降钙素的主要作用是降低血钙和血磷,其主要靶器官是骨,对肾也有一定的作用。

1.对骨的作用 降钙素抑制破骨细胞活动,减弱溶骨过程,这一反应发生很快,大剂量的降钙素在15min内便可使破骨细胞活动减弱70%。在给降钙素1h左右,出现成骨细胞活动增强,持续几天之久。这样,降钙素减弱溶骨过程,增强成骨过程,使骨组织释放的钙磷减少,钙磷沉积增加,因而血钙与血磷含量下降。

成人降钙素对血钙的调节作用较小,因为降钙素引起的血钙浓度下降,可强烈地刺激PTH的。PTH的作用完全可以超过降钙素的效应。另外,成人的破骨细胞每天只能向细胞外液提供0.8g钙,因此,抑制破骨细胞的活动对血钙的影响是很小的。然而,儿童骨的更新速度很快,破骨细胞活动每天可向细胞外液提供5g以上的钙,相当于细胞外液总钙量的5-10倍,因此,降钙素对儿童血钙的调节则十分明显。

2.对肾的作用 降钙素能抑制肾小管对钙、磷、钠及氯的重吸收,使这些离子从尿中排出增多。

(二)降钙素分泌的调节

降钙素的分泌主要受血钙浓度的调节。当血钙浓度升高时,降钙素的分泌亦随之增加,降钙素与PTH对血钙的作用相反,区同调节血钙浓度的相对稳定。比较降钙素与PTH对血钙的调节作用,有两个主要的差别:①降钙素分泌启动较快,在1h内即可达到高峰,而PTH分泌则需几个小时;②降钙素只对血钙水平产生短期调节作用,其作用很快被有力的PTH作用所克服,后者对血钙浓度发挥长期调节作用,由于降钙素的作用快速而短暂,所以,对高钙饮食引起的血钙升高回复到正常水平起着重要作用。进食可刺激降钙素的分泌。这可能与几种胃肠激素如胃泌素、促胰液素以及胰高血糖素的分泌有关,它们都有促进降钙素分泌的作用,其中以胃泌素的作用最强。

现将PTH,1,25-(OH)2-D3和降钙素对血钙的调节作用及其相互关系总结于图11-14。

PTH、CT与1,25-(OH)2-D3对血钙的调节

图11-14 PTH、CT与1,25-(OH)2-D3对血钙的调节

→表示促进→表示抑制